Actoplus met 24

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DESCRIZIONE Actoplus Met (pioglitazone e metformina cloridrato cloridrato) compresse contengono due farmaci anti-iperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2: pioglitazone cloridrato e metformina cloridrato. L'uso concomitante di pioglitazone e metformina è stato precedentemente approvato sulla base di studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina. Per ulteriori informazioni su efficacia e sicurezza pioglitazone e metformina in monoterapia può essere trovato nelle informazioni di prescrizione per ogni singolo farmaco. Pioglitazone cloridrato è un agente ipoglicemizzante orale, che agisce principalmente diminuendo la resistenza all'insulina. Pioglitazone è utilizzato nella gestione del diabete di tipo 2. Studi farmacologici indicano che pioglitazone migliora la sensibilità all'insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo e inibisce la gluconeogenesi epatica. Pioglitazone migliora il controllo glicemico, riducendo i livelli circolanti di insulina. Pioglitazone () - 5-4-2- (5-etil-2-piridinil) ethoxyphenylmethyl-2,4- monohydrochloride tiazolidinedione appartiene ad una diversa classe chimica ed ha una azione farmacologica diversa rispetto alle sulfoniluree, biguanidi, o (alpha) inibitori glucosidasi. La molecola contiene un centro di asimmetria, e il composto sintetico è un racemato. I due enantiomeri di pioglitazone interconvertono in vivo. La formula di struttura come mostrato: cloridrato Pioglitazone è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl e un peso molecolare di 392,90. È solubile in N, N - dimethylformamide, scarsamente solubile in etanolo anidro, scarsamente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubili in etere. La metformina cloridrato (N, N - dimethylimidodicarbonimidic diammide cloridrato) non è chimicamente o farmacologicamente correlata a tutte le altre classi di agenti ipoglicemizzante orale. Metformina cloridrato è una polvere cristallina bianca con una formula molecolare di C 4 H 11 N 5 HCl e un peso molecolare di 165.62. Metformina cloridrato è facilmente solubile in acqua ed è praticamente insolubile in acetone, etere e cloroformio. Il pKa di metformina è 12.4. Il pH di una soluzione acquosa 1 di metformina cloridrato è 6.68. La formula di struttura è come mostrato: Actoplus Met è disponibile in compresse per la somministrazione orale contenente 15 mg di pioglitazone cloridrato (come la base) con 500 mg di metformina cloridrato (15 mg / 500 mg) o 15 mg di pioglitazone cloridrato (come la base) con 850 mg di metformina cloridrato (15 mg / 850 mg) formulato con i seguenti eccipienti: povidone USP, cellulosa microcristallina NF, carbossimetilcellulosa sodica reticolata NF, magnesio stearato NF, ipromellosa 2910 USP, polietilenglicole 8000 NF, biossido di titanio USP, e talco USP. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Actoplus Met associa due agenti anti-iperglicemici con differenti meccanismi d'azione per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: cloridrato pioglitazone, un componente della classe dei tiazolidinedioni e metformina cloridrato, un membro della classe delle biguanidi. I tiazolidinedioni sono agenti insulino-sensibilizzanti che agiscono in primo luogo migliorando l'utilizzazione del glucosio periferico, mentre biguanidi agiscono principalmente diminuendo la produzione epatica di glucosio endogeno. Pioglitazone cloridrato Pioglitazone dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo di azione. Pioglitazone riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento di smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuita produzione di glucosio epatico. A differenza di sulfoniluree, pioglitazone non è un secretagogo insulina. Pioglitazone è un agonista potente e altamente selettivo per il recettore dei perossisomi-gamma proliferator-activated (PPAR (gamma)). recettori PPAR si trovano nei tessuti importanti per l'azione dell'insulina, come tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. L'attivazione dei recettori nucleari PPAR (gamma) modula la trascrizione di una serie di insulina reattivo geni coinvolti nel controllo del metabolismo glucidico e lipidico. In modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l'iperglicemia, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia e caratteristici di stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. I cambiamenti metabolici prodotti dalla pioglitazone si traducono in una maggiore capacità di risposta dei tessuti insulino-dipendenti e sono stati osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza. Poiché pioglitazone migliora gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non abbassa glicemia nei modelli animali privi di insulina endogena. Metformina cloridrato metformina cloridrato migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, che riduce la glicemia basale e post-prandiale. La metformina diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina, aumentando captazione periferica di glucosio e l'utilizzo. A differenza di sulfoniluree, metformina non produce ipoglicemia sia in pazienti con diabete di tipo 2 o di soggetti normali (tranne che in circostanze particolari, vedere le precauzioni generali:. Metformina cloridrato) e non provoca iperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secrezione di insulina rimane invariato durante il digiuno i livelli di insulina nel plasma e risposta insulinica giorno a lungo può effettivamente diminuire. Farmacocinetica e Drug Metabolism assorbimento e la biodisponibilità: negli studi di bioequivalenza di Actoplus Met 15 mg / 500 mg e 15 mg / 850 mg, l'area sotto la curva (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sia del pioglitazone e il componente metformina seguenti una singola dose del farmaco combinazione erano bioequivalenti alla ACTOS (500 mg o 850 mg, rispettivamente) compresse in condizioni di digiuno in soggetti sani (Tabella 1). Tabella 1. Media (SD) parametri farmacocinetici per Actoplus Met somministrazione di Actoplus Met 15 mg / 850 mg con cibo non ha comportato una variazione dell'esposizione globale di pioglitazone. Con la metformina non vi è stato alcun cambiamento nella AUC però significa concentrazione sierica di picco di metformina è stato diminuito del 28 quando somministrato con il cibo. Un tempo di ritardo al picco della concentrazione sierica è stato osservato per entrambe le componenti (1,9 ore per pioglitazone e 0,8 ore per metformina) a stomaco pieno. Questi cambiamenti non sono suscettibili di essere clinicamente significativo. In seguito a somministrazione orale, a digiuno, pioglitazone è prima misurabile nel siero entro 30 minuti, con picchi di concentrazione osservati entro 2 ore. Il cibo ritarda leggermente raggiungendo la concentrazione sierica di 3 o 4 ore, ma non modifica il grado di assorbimento. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina 500 mg dato in condizioni di digiuno è di circa 50-60. Gli studi che utilizzano singole dosi orali di compresse di metformina da 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg, indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con dosi crescenti, che è dovuto alla diminuzione dell'assorbimento piuttosto che un'alterazione nella eliminazione. Il cibo diminuisce il grado di e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina, come mostrato da una concentrazione plasmatica di picco di circa 40 basso media, a 25 più bassa AUC in curva concentrazione plasmatica di tempo, e 35 minuti di prolungamento del tempo al picco della concentrazione plasmatica dopo la somministrazione di un singolo 850 mg di metformina con il cibo, rispetto allo stesso dosaggio della compressa digiuno somministrato. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta. Distribuzione: Il volume medio apparente di distribuzione (V / F) di pioglitazone dopo somministrazione in dose singola è 0,63 98) all'albumina sierica. Il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di 850 mg in media 654 1 micro g / mL. Durante gli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina non supera il 5 micro g / ml, anche alle dosi massime. Metabolismo, l'eliminazione ed escrezione: Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e l'ossidazione dei metaboliti anche in parte convertiti in glicuronidi o coniugati solfati. Metaboliti M-II e M-IV (derivati ​​idrossi di pioglitazone) e M-III (cheto derivato di pioglitazone) sono farmacologicamente attivo in modelli animali di diabete di tipo 2. In aggiunta a pioglitazone, M-III e M-IV sono le principali specie di droga trovati nel siero umano seguenti somministrazioni multiple. Allo stato stazionario, sia in volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30 e il 50 delle concentrazioni totali di picco siero e da 20 a 25 del totale AUC. Dati in vitro dimostrano che più isoforme CYP sono coinvolti nel metabolismo di pioglitazone. Le isoforme del citocromo P450 coinvolti sono CYP2C8 e, in misura minore, del CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatica. Studi in vivo di pioglitazone in associazione con inibitori del P450 e substrati sono state eseguite (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci. Cloridrato Pioglitazone). Urinario 6 (beta) - hydroxycortisol / rapporti di cortisolo misurati nei pazienti trattati con pioglitazone ha dimostrato che pioglitazone non è un forte induttore del CYP3A4 enzima. In seguito a somministrazione orale, circa 15 a 30 della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale è escreto nella bile sia invariato o come metaboliti ed eliminato con le feci. La media emivita sierica di pioglitazone e pioglitazone totale varia da 3 a 7 ore e 16 a 24 ore, rispettivamente. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolato per essere da 5 a 7 l / h. Endovenose studi monodose in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreto immodificato nelle urine e non subisce metabolismo epatico (metaboliti sono stati identificati negli esseri umani), né escrezione biliare. La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore di clearance della creatinina che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione metformina. Dopo somministrazione orale circa 90 del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con una eliminazione emivita plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione. Popolazioni speciali Insufficienza renale: L'eliminazione emivita sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariato nei pazienti con (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) da moderata a grave (clearance della creatinina 30 ml / min) insufficienza renale quando rispetto ai soggetti normali. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (in base alla clearance della creatinina), plasma e sangue emivita di metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedi controindicazioni e le avvertenze. Metformina cloridrato. Anche vedere GLUCOPHAGE 1 informazioni di prescrizione, Farmacologia Clinica. farmacocinetiche). Dal momento che la metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale, Actoplus Met è anche controindicato in questi pazienti. Insufficienza epatica: Rispetto ai controlli normali, i soggetti con insufficienza epatica (Child-Pugh di grado B / C) hanno un approssimativo 45 riduzione del pioglitazone e pioglitazone totale concentrazioni medie di picco ma nessun cambiamento nei valori medi di AUC. non deve essere iniziata la terapia con Actoplus Met se il paziente manifesta evidenza clinica di malattia epatica attiva o livelli di transaminasi sieriche (ALT) supera di 2,5 volte il limite superiore della norma (vedi PRECAUZIONI Generale:. cloridrato Pioglitazone). Nessuno studio di farmacocinetica di metformina sono stati condotti in soggetti con insufficienza epatica. Anziani: Nei soggetti anziani sani, le concentrazioni sieriche di picco di pioglitazone e pioglitazone totale non sono significativamente diversi, ma i valori di AUC sono leggermente superiori e il terminale valori emivita leggermente più lungo rispetto a soggetti più giovani. Questi cambiamenti non erano di una grandezza che sarebbe considerato clinicamente rilevante. Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllati di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è diminuita, l'emivita è prolungata, e la Cmax è aumentata, rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica metformina con l'invecchiamento è principalmente rappresentato da un cambiamento nella funzione renale (vedere GLUCOPHAGE 1 prescrizione di informazioni, Farmacologia Clinica. Popolazioni speciali. Geriatria). Actoplus trattamento TEM non deve essere iniziato nei pazienti anche vedere GLUCOPHAGE 1 prescrizione di informazioni). Pediatria: dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili. Dopo somministrazione di una singola orale di metformina 500 mg compresse con il cibo, media geometrica metformina C max e AUC differivano meno di 5 tra i 2 pazienti pediatrici di tipo diabetici (12 a 16 anni di età) e adulti sani al genere e peso-abbinato (da 20 a 45 anni di età), e tutti con funzione renale normale. Genere: come monoterapia e in combinazione con sulfonilurea, metformina, o insulina, pioglitazone migliorato il controllo glicemico in entrambi i maschi e femmine. La media C max e valori di AUC sono stati aumentati da 20 a 60 nelle femmine. In studi clinici controllati, l'emoglobina A1C (HbA1c) diminuisce rispetto al basale erano generalmente maggiore per le femmine che per i maschi (media significa differenza di A1C 0.5). Dal momento che la terapia deve essere individualizzata per ogni paziente per raggiungere il controllo glicemico, un aggiustamento della dose è raccomandata sulla base di solo sesso. parametri farmacocinetici Metformina non differivano significativamente tra soggetti normali e pazienti con diabete di tipo 2 se analizzati in base al sesso (maschi 19, femmine 16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante della metformina è stata paragonabile nei maschi e nelle femmine. Razza: dati di farmacocinetica tra i vari gruppi etnici non sono disponibili. Non sono stati condotti studi di parametri farmacocinetici metformina in base alla razza. In studi clinici controllati con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (N249), neri (N51), e gli ispanici (N24). Interazioni tra farmaci La co-somministrazione di una singola dose di metformina (1000 mg) e pioglitazone dopo 7 giorni di pioglitazone (45 mg) non ha alterato la farmacocinetica della singola dose di metformina. Specifici studi di interazione farmacocinetica con Actoplus Met non sono stati effettuati, anche se tali studi sono stati condotti con i singoli componenti pioglitazone e metformina. I seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con la co-somministrazione di pioglitazone 45 mg una volta al giorno. I risultati sono i seguenti: Contraccettivi orali: La co-somministrazione di pioglitazone (45 mg una volta al giorno) e un contraccettivo orale (1 mg noretindrone più 0,035 mg etinilestradiolo una volta al giorno) per 21 giorni, ha provocato 11 e 11-14 diminuzione di etinilestradiolo AUC (0-24h) e C max rispettivamente. Non ci sono stati cambiamenti significativi nella noretindrone AUC (0-24h) e C max. In considerazione della variabilità della farmacocinetica di etinilestradiolo, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Midazolam: la somministrazione di pioglitazone per 15 giorni, seguiti da una singola dose di 7,5 mg di sciroppo midazolam ha comportato una riduzione del 26 in midazolam Cmax e dell'AUC. Nifedipina ER: La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con 30 mg di nifedipina ER somministrato per via orale una volta al giorno per 4 giorni a volontari maschi e femmine ha portato in un rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori di nifedipina invariato di 0,83 (0,73-0,95 ) per C max e 0,88 (0,80-0,96) per l'AUC. In considerazione della variabilità farmacocinetica di nifedipina, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Ketoconazolo: La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con ketoconazolo 200 mg somministrati due volte al giorno ha determinato un rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori per pioglitazone immodificato di 1,14 (1,06-1,23) per la C max. 1.34 (1,26-1,41) per l'AUC e 1,87 (1,71-2,04) per la C min. Atorvastatina Calcio: La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con atorvastatina calcio (Lipitor) 80 mg una volta al giorno ha determinato un rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori per pioglitazone immodificato di 0,69 (0,57-0,85) per la C max. 0,76 (0,65-0,88) per l'AUC e 0,96 (0,87-1,05) per la C min. Per invariato atorvastatina il rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori erano 0,77 (0,66-0,90) per C max. 0,86 (0,78-0,94) per l'AUC e 0,92 (0,82-1,02) per la C min. Citocromo P450: Vedere PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci, Pioglitazone cloridrato In altri studi di interazione farmaco-farmaco, pioglitazone ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di fexofenadina, glipizide, digossina, warfarin, ranitidina HCl o teofillina. Vedere PRECAUZIONI. Interazioni farmacologiche. Metformina cloridrato farmacodinamica e gli effetti clinici Studi clinici dimostrano che pioglitazone migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti insulino-resistenti. Pioglitazone aumenta la capacità di risposta cellulare all'insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente, migliora la sensibilità epatica all'insulina, e migliora disfunzionale omeostasi del glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'insulino-resistenza è diminuita prodotto da risultati pioglitazone in concentrazioni di glucosio plasmatico più bassi, più bassi livelli plasmatici di insulina, e valori A1C inferiore. Sulla base dei risultati di uno studio di estensione in aperto, gli effetti ipoglicemizzanti di pioglitazone sembrano persistere per almeno un anno. In studi clinici controllati, pioglitazone in combinazione con metformina ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico. I pazienti con dislipidemie sono stati inclusi in monoterapia studi clinici controllati con placebo con pioglitazone. In generale, i pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto diminuzioni medie di trigliceridi, incrementi medi di colesterolo HDL, e non consistenti cambiamenti medi di colesterolo LDL e colesterolo totale rispetto al gruppo placebo. Un modello simile di risultati è stato osservato in 16 settimane e 24 settimane studi terapia combinata di pioglitazone con metformina. Gli studi clinici Non sono stati studi di efficacia clinica condotti con Actoplus Met. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza dei componenti separati sono stati precedentemente stabilito e la co-somministrazione dei singoli componenti è stato valutato per efficacia e la sicurezza in due studi clinici. Questi studi clinici stabilito un vantaggio di pioglitazone in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati durante la terapia con metformina. Bioequivalenza di Actoplus Met con pioglitazone e metformina compresse co-somministrata è stata dimostrata per entrambi i punti di forza Actoplus Met (vedi Farmacologia Clinica. Farmacocinetica e Drug Metabolism). Clinical Trials di pioglitazone terapia aggiuntiva nei pazienti non adeguatamente controllati con metformina Due trattamento randomizzati, controllati studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 sono stati condotti per valutare la sicurezza e l'efficacia di pioglitazone + metformina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti trattati con metformina, da solo o in combinazione con un altro agente ipoglicemizzante, che aveva inadeguato controllo glicemico. Tutti gli altri agenti anti-iperglicemici sono stati sospesi prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 328 pazienti hanno ricevuto 30 mg di pioglitazone o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro regime metformina stabilita. Nel secondo studio, 827 pazienti hanno ricevuto 30 mg o 45 mg di pioglitazone una volta al giorno per 24 settimane in aggiunta al loro regime metformina stabilita. Nel primo studio, l'aggiunta di pioglitazone 30 mg una volta al giorno al trattamento con metformina ha ridotto significativamente il A1C medio da 0,83 e la media FPG del 37,7 mg / dL alla settimana 16 da quella osservata con la sola metformina. Nel secondo studio, la riduzione media rispetto al basale alla settimana 24 nello A1C erano rispettivamente 0,80 e 1,01 per i 30 mg e 45 mg dosi. riduzione media rispetto al basale della glicemia a digiuno erano 38,2 mg / dL e 50,7 mg / dl, rispettivamente. Sulla base di queste riduzioni di A1C e glicemia a digiuno (Tabella 2), l'aggiunta di pioglitazone alla metformina ha determinato miglioramenti significativi nel controllo glicemico, indipendentemente dalla dose di metformina. Tabella 2.Glycemic Parametri a 16 settimane e 24 settimane Pioglitazone metformina cloridrato cloridrato Combinazione Studies Indicazioni e impiego Actoplus Met è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 che stanno già trattati con una combinazione di pioglitazone e metformina o il cui il diabete non è adeguatamente controllata con la sola metformina, o per quei pazienti che hanno inizialmente risposto al pioglitazone da solo e richiedere il controllo glicemico aggiuntivo. Gestione del diabete di tipo 2 dovrebbe includere anche consulenza nutrizionale, la riduzione del peso a seconda delle necessità, e l'esercizio fisico. Questi sforzi sono importanti non solo nel trattamento primario del diabete di tipo 2, ma anche per mantenere l'efficacia della terapia farmacologica. CONTROINDICAZIONI Actoplus Met (pioglitazone cloridrato e metformina cloridrato) è controindicato nei pazienti con: malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, come suggerito da livelli sierici di creatinina / 1,4 mg / femmine dL o clearance della creatinina anormale) che possono anche derivare da patologie quali cardiovascolari crollo (shock), infarto miocardico acuto, e la setticemia (vedi AVVERTENZE metformina cloridrato e precauzioni generali:.. metformina cloridrato). Ipersensibilità nota a pioglitazone, metformina o qualsiasi altro componente del Actoplus Met. acidosi metabolica acuta o cronica, compresi chetoacidosi diabetica, con o senza coma. chetoacidosi diabetica dovrebbero essere trattati con insulina. Actoplus Met deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, perché l'uso di tali prodotti può comportare un'alterazione acuta della funzionalità renale (vedere PRECAUZIONI Generale:. Metformina cloridrato). AVVERTENZE La metformina cloridrato acidosi lattica. L'acidosi lattica è una rara, ma grave, complicanza metabolica che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con Actoplus Met (pioglitazone e metformina cloridrato cloridrato compresse) quando si verifica, è fatale in circa il 50 dei casi. L'acidosi lattica può verificarsi anche in associazione con una serie di condizioni fisiopatologiche, tra cui il diabete mellito, e ogni volta che vi sia una significativa ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da livelli di lattato nel sangue (g / ml sono generalmente trovato. L'incidenza di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 pazienti-anno, con circa 0.015 casi mortali / 1000 sul paziente anni). in più di 20.000 pazienti-anno di esposizione a metformina in studi clinici, non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa, tra cui la malattia sia intrinseca renale e ipoperfusione renale, spesso in impostazione di più / problemi chirurgici medici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento farmacologico, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età dei pazienti. Il rischio di acidosi lattica può, pertanto, essere notevolmente diminuita di un controllo regolare della funzione renale nei pazienti che assumevano metformina e con l'uso della dose minima efficace di metformina. In particolare, il trattamento degli anziani dovrebbe essere accompagnata da un attento monitoraggio della funzione renale. il trattamento con metformina non deve essere iniziato nei pazienti / 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta, in quanto questi pazienti sono più suscettibili allo sviluppo di acidosi lattica. Inoltre, metformina deve essere prontamente sospesa in presenza di qualsiasi condizione associata con ipossiemia, disidratazione, o sepsi. A causa della funzionalità epatica compromessa può limitare in modo significativo la capacità di eliminare il lattato, metformina deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, durante l'assunzione di metformina, dal momento che l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, la metformina deve essere interrotto temporaneamente prima di qualsiasi studio radiocontrast intravascolare e per qualsiasi intervento chirurgico (vedi PRECAUZIONI Generale:. Metformina cloridrato). L'insorgenza di acidosi lattica spesso è sottile, e accompagnato solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, distress respiratorio, aumentando sonnolenza, e non specifici disturbi addominali. Ci possono essere associati ipotermia, ipotensione, e bradiaritmie resistenti con più acidosi marcata. Il paziente e il medico i pazienti devono essere informati della possibile importanza di tali sintomi e il paziente dovrebbe essere incaricato di informare il medico immediatamente se si verificano (vedi PRECAUZIONI Generale:. Metformina cloridrato). La metformina deve essere sospeso fino a quando è chiarita la situazione. elettroliti sierici, chetoni, glucosio nel sangue, e, se indicato, pH del sangue, livelli di lattato, e anche i livelli di metformina nel sangue possono essere utili. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di metformina, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. I livelli di digiuno del lattato plasmatico venoso al di sopra del limite superiore della norma, ma inferiore a 5 mmol / L nei pazienti che assumevano metformina non indicano necessariamente imminente acidosi lattica e può essere spiegabile da altri meccanismi, come il diabete o l'obesità come scarsamente controllata, attività fisica vigorosa, o problemi tecnici di manipolazione dei campioni (vedi Precauzioni generali:. metformina cloridrato). L'acidosi lattica deve essere sospettata in ogni paziente diabetico con acidosi metabolica manca evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia). L'acidosi lattica è una emergenza medica che deve essere trattata in ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo la metformina, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e misure generali di supporto prontamente istituito. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una distanza di fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulato. Tale gestione si traduce spesso in rapida inversione di sintomi e di recupero (vedi CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI Generale:. Metformina cloridrato). Pioglitazone cloridrato insufficienza cardiaca e altri effetti cardiaci. Pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione di liquidi se usato da solo o in combinazione con altri agenti anti-iperglicemici, compresa l'insulina. La ritenzione di liquidi può portare a o esacerbare l'insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (vedi Informazioni per i pazienti). ACTOS deve essere interrotta se si verifica un deterioramento della funzione cardiaca. I pazienti affetti da New York Heart Association (NYHA) di classe III e IV stato cardiaco non sono stati studiati durante la pre-approvazione studi clinici ACTOS non è raccomandato in questi pazienti (vedere PRECAUZIONI Generale:.. Pioglitazone cardiovascolare). In una di 16 settimane Stati Uniti in doppio cieco, studio clinico controllato con placebo coinvolto 566 pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone alla dose di 15 mg e 30 mg in associazione con insulina è stato rispetto alla sola terapia insulinica. Questo studio ha incluso pazienti con diabete di lunga data e di una elevata prevalenza di condizioni mediche pre-esistenti come segue: ipertensione arteriosa (57,2), neuropatia periferica (22,6), malattia coronarica (19,6), retinopatia (13,1), infarto miocardico (8.8 ), malattia vascolare (6.4), angina pectoris (4.4), ictus e / o attacco ischemico transitorio (4.1), e insufficienza cardiaca congestizia (2.3). In questo studio due dei 191 pazienti trattati con 15 mg di pioglitazone più insulina (1.1) e due dei 188 pazienti trattati con 30 mg di pioglitazone più insulina (1,1) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia rispetto a nessuno dei 187 pazienti trattati con sola terapia insulinica. Tutti e quattro di questi pazienti avevano precedenti storie di malattie cardiovascolari, tra cui la malattia coronarica, CABG procedure precedenti, e infarto del miocardio. In uno studio di dose-controllato di 24 settimane, in cui pioglitazone è stato co-somministrato con insulina, 0,3 dei pazienti (1/345) del 30 mg e 0.9 (3/345) dei pazienti trattati con 45 mg segnalati CHF come evento avverso grave. L'analisi dei dati di questi studi non ha identificato i fattori specifici che predicono un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia in terapia di combinazione con insulina. Nel diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (disfunzione sistolica) Uno studio sulla sicurezza post-marketing di 24 settimane è stata eseguita per confrontare ACTOS (N262) per gliburide (N256) in pazienti diabetici non controllati (media A1C 8.8 al basale) con classe NYHA II e insufficienza cardiaca III e frazione di eiezione inferiore al 40 (media EF 30 al basale). Nel corso dello studio, ospedalizzazione notte per insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata nel 9,9 dei pazienti ACTOS rispetto al 4,7 dei pazienti gliburide con una differenza trattamento osservata da 6 settimane. Questo evento avverso associato con Actos è stata più marcata nei pazienti in trattamento con insulina al basale e nei pazienti di 64 anni di età. è stata osservata alcuna differenza nella mortalità cardiovascolare tra i gruppi di trattamento. ACTOS deve essere iniziato al più bassa dose autorizzata se è prescritto per i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca sistolica (classe NYHA II). Se conseguente aumento della dose è necessaria, la dose deve essere aumentata gradualmente solo dopo diversi mesi di trattamento con un attento monitoraggio per l'aumento di peso, edema, o segni e sintomi di CHF riacutizzazione. PRECAUZIONI Generale: Pioglitazone cloridrato Pioglitazone esercita il suo effetto ipoglicemizzante solo in presenza di insulina. Pertanto, Actoplus Met non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia. I pazienti trattati con pioglitazone in combinazione con insulina o ipoglicemizzanti orali possono essere a rischio di ipoglicemia, e una riduzione nella dose dell'agente concomitante possono essere necessari. Cardiovascolare. In studi clinici controllati con placebo degli Stati Uniti che hanno escluso i pazienti con New York Heart Association (NYHA) Classe III e stato cardiaco IV, l'incidenza di gravi eventi avversi cardiaci legati all'espansione del volume non è aumentata nei pazienti trattati con pioglitazone in monoterapia o in combinazione con sulfoniluree o metformina vs pazienti trattati con placebo. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno assumendo farmaci beta-bloccanti adrenergici.