Accolate 1

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Accolate Zafirlukast è un sintetico, antagonista selettivo del recettore peptide leucotrieni (LTRA), con la denominazione chimica 4- (5-ciclopentilossi-carbonilammino-1-metil-indol-3-ilmetil) -3-metossi-N-o-tolylsulfonylbenzamide. Il peso molecolare di zafirlukast è 575,7 e la formula strutturale è: La formula empirica è: C 31 H 33 N 3 O 6 S Zafirlukast, un raffinato bianco a giallo chiaro polvere amorfa, è praticamente insolubile in acqua. È leggermente solubile in metanolo e facilmente solubile in tetraidrofurano, dimetilsolfossido, e acetone. Accolate è fornito come 10 e 20 mg compresse per somministrazione orale. Ingredienti inattivi: compresse rivestite con film contenenti sodica, lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone, ipromellosa, e biossido di titanio. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione: Zafirlukast è un antagonista del recettore selettivo e competitivo di leucotriene D 4 ed E 4 (LTD 4 e LTE 4), componenti di lenta reazione sostanza di anafilassi (SRSA). la produzione di leucotrieni cisteinil e del recettore occupazione sono stati correlati con la fisiopatologia di asma, tra cui l'edema delle vie aeree, liscia costrizione del muscolo e dell'attività cellulare alterata associati al processo infiammatorio, che contribuiscono ai segni e sintomi di asma. I pazienti con asma sono stati trovati in uno studio per essere 25-100 volte più sensibili all'attività broncocostrittori di LTD inalato 4 rispetto ai soggetti non asmatici. Studi in vitro hanno dimostrato che zafirlukast antagonizzata l'attività contrattile dei tre leucotrieni (LTC 4. LTD 4 e LTE 4) nella conduzione delle vie aeree muscolatura liscia da animali da laboratorio e gli esseri umani. Zafirlukast impedito intradermica LTD 4 indotta aumento della permeabilità vascolare cutanea e inibito inalato LTD 4 afflusso indotta di eosinofili nei polmoni degli animali. studi di provocazione inalazione di pecora sensibilizzati hanno mostrato che zafirlukast soppresse le risposte delle vie aeree all'antigene questo includeva sia la risposta precoce e tardiva fase e la iperreattività aspecifica. Negli esseri umani, zafirlukast inibito broncocostrizione causata da diversi tipi di sfide inalatori. Il pretrattamento con singole dosi orali di zafirlukast inibito la broncocostrizione causata da biossido di zolfo e l'aria fredda in pazienti con asma. Il pretrattamento con dosi singole di zafirlukast attenuato la reazione precoce e tardiva fase causata da inalazione di vari antigeni, come erba, peli di gatto, l'ambrosia, e gli antigeni misti in pazienti con asma. Zafirlukast anche attenuato l'aumento della iperreattività bronchiale all'istamina inalato che seguì sfida inalata allergene. Farmacocinetica cliniche e biodisponibilità: Zafirlukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono generalmente raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di zafirlukast è sconosciuta. In due studi separati, uno con un alto contenuto di grassi e l'altro pasto ricco di proteine, la somministrazione di zafirlukast con il cibo ha ridotto la biodisponibilità media di circa 40. Zafirlukast è superiore al 99 legato alle proteine ​​plasmatiche, soprattutto all'albumina. Il grado di legame è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo clinicamente rilevante. Il volume apparente allo stato stazionario di distribuzione (Vss / F) è di circa 70 L, suggerendo la distribuzione moderata nei tessuti. Studi nei ratti utilizzando zafirlukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera emato-encefalica. Zafirlukast è ampiamente metabolizzato. I prodotti metabolici più comuni sono idrossilati metaboliti che sono escreti nelle feci. I metaboliti di zafirlukast identificati nel plasma sono almeno 90 volte meno potenti come antagonisti dei recettori LTD 4 di zafirlukast in uno standard di test in vitro di attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che i metaboliti idrossilati di zafirlukast escreto con le feci sono formati attraverso la P450 2C9 (CYP2C9) percorso del citocromo. Ulteriori studi in vitro condotti utilizzando microsomi epatici umani indicano che zafirlukast inibisce gli CYP3A4 e CYP2C9 isoenzimi del citocromo P450 a concentrazioni vicino a concentrazioni plasmatiche totali raggiunti clinicamente (vedi interazioni farmacologiche). La clearance orale apparente (CL / f) di zafirlukast è di circa 20 l / h. Studi nel ratto e nel cane suggeriscono che l'escrezione biliare è la principale via di eliminazione. Dopo somministrazione orale di zafirlukast radiomarcato ai volontari, i conti di escrezione urinaria di circa il 10 della dose e il resto viene escreto nelle feci. Zafirlukast non viene rilevata nelle urine. In uno studio di bioequivalenza cardine, l'emivita terminale media di zafirlukast è di circa 10 ore in entrambi i normali soggetti adulti e pazienti con asma. In altri studi, il plasma emivita media di zafirlukast varia da circa 8 a 16 ore in entrambi i soggetti normali e pazienti con asma. La farmacocinetica di zafirlukast sono approssimativamente lineare nel range da 5 mg a 80 mg. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di zafirlukast sono proporzionali alla dose e prevedibile dai dati di farmacocinetica a dose singola. L'accumulo di zafirlukast nel plasma dopo somministrazione due volte al giorno è di circa 45. I parametri farmacocinetici di zafirlukast 20 mg somministrato in una singola dose di 36 volontari maschi sono visualizzabili con la tabella sottostante. Medi (coefficiente di variazione) parametri farmacocinetici di zafirlukast seguente singole 20 mg somministrazione orale di volontari di sesso maschile (n36) mediana e la gamma Sesso: La farmacocinetica di zafirlukast sono simili in maschi e femmine. clearance orale apparente adattata al peso non differisce a causa di genere. Race: Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di zafirlukast di razza. Anziani: La clearance orale apparente di zafirlukast diminuisce con l'età. Nei pazienti sopra i 65 anni di età, vi è uno di circa 2-3 volte superiori C max e l'AUC rispetto ai pazienti giovani adulti. Bambini: dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di zafirlukast a 20 ragazzi e ragazze tra i 7 ei 11 anni di età, e in un secondo studio, a 29 ragazzi e ragazze tra i 5 ei 6 anni di età, sono stati ottenuti i seguenti parametri farmacocinetici : bambini di età 5-6 anni medi (coefficiente di variazione) il numero di bambini 7-11 anni medio (coefficiente di variazione) Peso clearance apparente non aggiustato era 11,4 L / h (42) nei 7-11 anni vecchi bambini e 9.2 L / h (37) nei 5-6 anni di età i bambini, che ha portato a una maggiore esposizione al farmaco sistemiche rispetto a quella ottenuta negli adulti per una dose identica. Per mantenere i livelli di esposizione simili nei bambini rispetto agli adulti, una dose di 10 mg due volte al giorno è raccomandato nei bambini 5-11 anni di età (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). disposizione Zafirlukast è rimasta invariata dopo dosi multiple (20 mg due volte al giorno) nei bambini e il grado di accumulo nel plasma è stato simile a quello osservato negli adulti. Insufficienza epatica: In uno studio su pazienti con insufficienza epatica (biopsia cirrosi), c'è stata una riduzione nella clearance del zafirlukast con un conseguente maggior 50-60 C max e l'AUC rispetto ai soggetti normali. Insufficienza renale: Sulla base di un confronto cross-studio, non ci sono differenze evidenti nella farmacocinetica di zafirlukast tra i pazienti con insufficienza-deteriorate e soggetti normali. Interazioni farmaco-farmaco: i seguenti studi di interazione farmacologica sono stati condotti con zafirlukast (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). La somministrazione concomitante di zafirlukast con fluconazolo, un inibitore del CYP2C9 moderata, ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di zafirlukast, di circa 58 (90 CI: 28, 95). Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. l'esposizione Zafirlukast rischia di essere aumentato di altri inibitori del CYP2C9 moderati e forti. La somministrazione concomitante di zafirlukast con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha causato alcun cambiamento dei livelli plasmatici di zafirlukast. Tre studi clinici degli Stati Uniti in doppio cieco, randomizzati, trial di 13 settimane clinici controllati con placebo in 1380 adulti e bambini di 12 anni di età e anziani con lieve-moderata asma ha dimostrato che Accoleit ha migliorato i sintomi di asma diurni, risvegli notturni, la mattina con sintomi di asma, di soccorso beta 2 agonista uso, FEV 1 e la mattina di picco di flusso espiratorio. In questi studi, i pazienti avevano un FEV 1 basale di circa il 75 del predetto normale e una versione beta media al basale 2 agonisti requisito di circa 4-5 sbuffi di salbutamolo al giorno. I risultati della più grande delle prove sono riportati nella tabella seguente. Variazione media dal basale a p, 0.05 Study Punto finale, rispetto al placebo, in un secondo e più piccolo studio, l'effetto di Accolate sulla maggior parte dei parametri di efficacia era paragonabile al controllo attivo (per via inalatoria cromoglicato di sodio 1600 mcg quattro volte al giorno) e superiore a placebo a punto finale per diminuire salvataggio beta 2 agonisti uso (figura sotto). In questi studi, il miglioramento dei sintomi di asma si è verificato entro una settimana di iniziare il trattamento con Accoleit. Il ruolo di Accoleit nella gestione dei pazienti con asma più grave, i pazienti che ricevono la terapia antiasmatici diverso quando necessario, inalato beta2-agonisti, o come agente corticosteroide-sparing per via orale o per via inalatoria deve essere ancora pienamente caratterizzato. INDICAZIONI E USO Accoleit è indicato per la profilassi e nel trattamento cronico dell'asma negli adulti e nei bambini di 5 anni di età e anziani. CONTROINDICAZIONI Accoleit è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al zafirlukast o uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Accoleit è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica compresa la cirrosi epatica. AVVERTENZE: Epatotossicità casi di insufficienza epatica pericolosa per la vita sono stati riportati in pazienti trattati con Accoleit. I casi di danno epatico, senza altra causa imputabile sono stati segnalati dalla sorveglianza post-marketing degli eventi avversi di pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di Accolate (40 mg / die). Nella maggior parte, ma non tutti i rapporti post-marketing, i sintomi dei pazienti diminuita e gli enzimi epatici restituiti al normale o quasi normale dopo l'arresto Accolate. In rari casi, i pazienti hanno sia presentato con epatite fulminante o progredito ad insufficienza epatica, il trapianto di fegato e la morte. In rarissimi casi post-marketing, senza sintomi clinici o segni che suggeriscono disfunzione epatica sono stati segnalati per precedere le ultime osservazioni. I medici possono considerare il valore di test di funzionalità epatica. Periodico test transaminasi sieriche non ha dimostrato di prevenire lesioni gravi, ma in genere si ritiene che la diagnosi precoce di danno epatico farmaco-indotta con ritiro immediato del farmaco sospetto aumenta la probabilità di recupero. I pazienti devono essere avvisati di stare all'erta per i segni e sintomi di disfunzione epatica (ad esempio, quadrante superiore destro dolori addominali, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, sintomi simil-influenzali, e anoressia) e di contattare immediatamente il medico se si verificano . una valutazione clinica continua di pazienti dovrebbe governare gli interventi medici, comprese le valutazioni e trattamenti diagnostici. Se disfunzione epatica si sospetta sulla base di segni o sintomi clinici (ad esempio, quadrante superiore destro dolore addominale, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, sintomi simil-influenzali, l'anoressia, e ingrossamento del fegato), Accoleit deve essere interrotto. test di funzionalità epatica, in particolare sierici di ALT, devono essere misurate immediatamente e il paziente gestite di conseguenza. Se i test di funzionalità epatica sono coerenti con disfunzione epatica, la terapia Accoleit non deve essere ripreso. I pazienti nei quali Accolate è stata ritirata a causa di disfunzione epatica in cui è identificato non dovrebbe essere ri-esposti a Accolate nessun altra causa imputabile (vedi Precauzioni, Informazioni per i pazienti e le reazioni avverse). Broncospasmo: Accolate non è indicato per l'uso in l'inversione del broncospasmo in attacchi acuti di asma, tra cui lo stato asmatico. La terapia con Accoleit può essere continuata durante esacerbazioni acute di asma. Concomitante Warfarin Amministrazione: La somministrazione concomitante di zafirlukast con warfarin un clinicamente significativo aumento del tempo di protrombina (PT). I pazienti in terapia con warfarin anticoagulante orale e Accolate dovrebbero avere i loro tempi di protrombina strettamente monitorati e la dose di anticoagulanti adattati di conseguenza (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). PRECAUZIONI clicca qui per entrare Precauzioni Informazioni per i pazienti pazienti devono essere avvertiti che un raro effetto collaterale di Accolate è disfunzione epatica, e di contattare immediatamente il medico se riscontrano sintomi di disfunzione epatica (ad es. Quadrante superiore destro dolori addominali, nausea, stanchezza, letargia, prurito, ittero, sintomi simil-influenzali, e anoressia). L'insufficienza epatica conseguente trapianto di fegato e la morte si è verificata in pazienti che assumono zafirlukast (vedi AVVERTENZE, epatotossicità e le reazioni avverse). Accoleit è indicato per il trattamento cronico dell'asma e deve essere assunto regolarmente come prescritto, anche durante i periodi senza sintomi. Accolate non è un broncodilatatore e non deve essere utilizzato per il trattamento di episodi acuti di asma. I pazienti che ricevono Accolate devono essere istruiti a non diminuire la dose o interrompere l'assunzione di altri farmaci antiasmatici a meno istruiti da un medico. I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se si verificano eventi neuropsichiatrici durante l'utilizzo di Accolate (vedi PRECAUZIONI, eventi neuropsichiatrici). Le donne che allattano al seno dovrebbe essere istruito a non prendere Accolate (vedi PRECAUZIONI, Infermieristica madri). farmaci antiasmatici alternativi dovrebbe essere accertata in tali pazienti. La biodisponibilità di Accoleit può essere diminuita quando assunto con il cibo. I pazienti devono essere istruiti a prendere Accolate almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Eosinofili Condizioni: In rari casi, i pazienti con asma in Accolate possono presentare eosinofilia sistemica, polmonite eosinofila, o caratteristiche cliniche della vasculite coerente con la sindrome di Churg-Strauss, una condizione che è spesso trattata con la terapia steroidea sistemica. I medici devono essere attenti a eosinofilia, rash vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache, e / o neuropatia presentare nei loro pazienti. Questi eventi hanno di solito, ma non sempre, stata associata con una riduzione e / o sospensione della terapia steroidea. La possibilità che Accoleit può essere associato con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere né esclusa né stabilita (vedi REAZIONI AVVERSE). Neuropsichiatrici Eventi eventi neuropsichiatrici sono stati riportati in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici che assumono Accolate. segnalazioni post-marketing con Accoleit includono l'insonnia e la depressione. I dettagli clinici di alcune segnalazioni post-marketing che coinvolgono Accolate appaiono coerenti con un effetto farmaco-indotta. I pazienti ei medici devono fare attenzione per gli eventi neuropsichiatrici. I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico prescrittore se si verificano questi cambiamenti. I medici devono valutare attentamente i rischi ei benefici di continuare il trattamento con Accoleit se tali eventi si verificano (vedi REAZIONI AVVERSE). Interazioni farmacologiche: In uno studio di interazione farmacologica in 16 volontari maschi sani, la somministrazione concomitante di dosi multiple di zafirlukast (160 mg / die) per raggiungimento dello stato stazionario con una singola dose di 25 mg di warfarin determinato un significativo incremento della AUC (63) e tempo di dimezzamento (36) di S-warfarin. Il tempo di protrombina media (PT) è aumentato di circa 35. Tale interazione è probabilmente dovuto ad una inibizione dal zafirlukast del sistema del citocromo P450 2C9 isoenzima. I pazienti in terapia con warfarin anticoagulante orale e Accolate dovrebbero avere i loro tempi di protrombina strettamente monitorati e la dose di anticoagulanti adattati di conseguenza (vedi AVVERTENZE, concomitante Warfarin Administration). Nessuno studio di interazione tra farmaci formali con Accolate e altri farmaci noti per essere metabolizzati dal citocromo P450 2C9 isoenzima (ad esempio, tolbutamide, fenitoina, la carbamazepina) sono stati condotti invece, la cura dovrebbe essere esercitata quando Accolate è somministrato con questi farmaci. In uno studio di interazione farmacologica in 11 pazienti asmatici, la somministrazione concomitante di una singola dose di zafirlukast (40 mg) con eritromicina (500 mg tre volte al giorno per 5 giorni) fino allo stato stazionario comportato la riduzione dei livelli medi plasmatici di zafirlukast di circa il 40 a causa di una diminuzione della biodisponibilità zafirlukast. La somministrazione concomitante di zafirlukast (20 mg / die) o placebo allo stato stazionario con una singola dose di costante preparazione rilascio teofillina (16 mg / kg) in 16 bambini e bambine sani (da 6 a 11 anni) ha determinato differenze significative nella i parametri farmacocinetici di teofillina. La somministrazione concomitante di zafirlukast (80 mg / die) allo stato stazionario con una singola dose di un preparato teofillina liquido (6 mg / kg) in 13 pazienti asmatici, 18 a 44 anni di età, ha comportato la riduzione significa livelli plasmatici di zafirlukast di circa 30, ma è stato osservato alcun effetto sui livelli di teofillina plasma. rari casi di pazienti sottoposti a crescenti livelli di teofillina con o senza segni clinici o sintomi di tossicità da teofillina dopo essere stato segnalato l'aggiunta di Accolate a un regime di teofillina esistente. Il meccanismo dell'interazione tra Accolate e teofillina in questi pazienti non è nota (vedi REAZIONI AVVERSE). La somministrazione concomitante di zafirlukast (40 mg / die) con aspirina (650 mg quattro volte al giorno) ha determinato un aumento dei livelli plasmatici medi di zafirlukast di circa 45. In un singolo cieco, a gruppi paralleli, di 3 settimane di studio in 39 soggetti sani di sesso femminile prendendo contraccettivi orali, 40 mg due volte al giorno di zafirlukast avuto alcun effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo o l'efficacia contraccettiva. La somministrazione concomitante di zafirlukast con fluconazolo, un inibitore del CYP2C9 moderata, ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di zafirlukast, di circa 58 (90 CI: 28, 95). Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. l'esposizione Zafirlukast rischia di essere aumentato di altri inibitori del CYP2C9 moderati e forti. La somministrazione concomitante di zafirlukast con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha causato alcun cambiamento dei livelli plasmatici di zafirlukast. (Ad esempio, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, ciclosporina, cisapride) sono stati condotti altri studi formali di interazione tra farmaci tra Accolate e farmaci commercializzati noti per essere metabolizzati dal isoenzimi P450 3A4 (CYP3A4). Come Accolate è conosciuto per essere un inibitore del CYP3A4 in vitro. è ragionevole adottare un appropriato monitoraggio clinico quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con Accoleit. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità in studi di cancerogenesi a due anni, zafirlukast è stato somministrato a dosi alimentari di 10, 100, e 300 mg / kg a topi e 40, 400 e 2000 mg / kg nei ratti. topi maschi a una dose orale di 300 mg / kg / giorno (circa 30 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera negli adulti e nei bambini di un / m 2 base mg) ha mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari topi di sesso femminile a questa dose ha mostrato una maggiore incidenza di tutto il corpo sarcomi histocytic. Ratti maschi e femmine a una dose orale di 2000 mg / kg / giorno (risultante in circa 160 volte l'esposizione al farmaco più metaboliti dal massima raccomandata dose orale giornaliera negli adulti e nei bambini basa sul confronto del plasma area sotto la curva di valori di AUC) di zafirlukast ha mostrato un aumento dell'incidenza di vescica urinaria papillomi a cellule di transizione. Zafirlukast non era cancerogeno a dosi orali fino a 100 mg / kg (circa 10 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera negli adulti e nei bambini di un / m 2 base mg) nei topi e in dosi orali fino a 400 mg / kg (con conseguente in circa 140 volte l'esposizione al farmaco più metaboliti dalla massima raccomandata dose orale giornaliera negli adulti e nei bambini basate sul confronto dei valori plasmatici di AUC) nei ratti. Il significato clinico di questi risultati per l'uso a lungo termine di Accolate è sconosciuta. Zafirlukast non ha mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno nel test microbica inverso, in 2 mutazione puntiforme in avanti (CHO-HGPRT e linfoma di topo), dosaggi o in due test per le aberrazioni cromosomiche (il periferico linfociti del sangue saggio clastogenica umana in vitro e in vivo del ratto delle ossa test del micronucleo del midollo). Nessuna evidenza di compromissione della fertilità e della riproduzione è stato visto in ratti maschi e femmine trattati con zafirlukast a dosi orali fino a 2000 mg / kg (dose giornaliera raccomandata di circa 410 volte il massimo in adulti in mg / m 2 base) Gravidanza Categoria B : No teratogenicità è stata osservata a dosi orali fino a 1600 mg / kg / die nei topi (circa 160 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera negli adulti su un / m 2 basi mg), fino a 2000 mg / kg / die nei ratti ( circa 410 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera negli adulti su un / m 2 basi mg) e fino a 2000 mg / kg / die su scimmie (che ha portato a circa 20 volte l'esposizione al farmaco più metaboliti rispetto a quello dal massimo raccomandata dose orale giornaliera negli adulti sulla base di confronto tra i valori di AUC). Ad una dose orale di 2000 mg / kg / die nei ratti, la tossicità materna e le morti sono stati osservati con maggiore incidenza di precoce riassorbimento fetale. aborti spontanei si sono verificati in scimmie cynomolgus alla dose tossica per la madre orale di 2000 mg / kg / die. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché studi di riproduzione su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, Accoleit deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Infermieristica madri Zafirlukast viene escreto nel latte materno. A seguito di ripetute di 40 mg due volte al giorno dosaggio in donne sane, concentrazioni medie allo stato stazionario di zafirlukast nel latte materno sono stati 50 ng / ml, rispetto a 255 ng / ml nel plasma. A causa del potenziale carcinogenicità osservata per zafirlukast in studi su topi e ratti e la maggiore sensibilità dei ratti neonati e cani per gli effetti negativi di zafirlukast, Accoleit non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno. Pediatric Uso La sicurezza di Accolate a dosi di 10 mg due volte al giorno è stata dimostrata in 205 pazienti pediatrici da 5 a 11 anni di età nel corso di studi clinici controllati con placebo della durata massima di sei settimane e con 179 pazienti in questa fascia di età che partecipano a 52 settimane di trattamento in una estensione in aperto. L'efficacia di Accolate per la profilassi e nel trattamento cronico dell'asma in pazienti pediatrici 5 e 11 anni di età si basa su un'estrapolazione della dimostrata efficacia di Accolate negli adulti con asma e la probabilità che il corso della malattia, e fisiopatologia e l'effetto farmaci sono sostanzialmente simili tra le due popolazioni. La dose raccomandata per i pazienti da 5 a 11 anni di età si basa su un confronto incrociato studio sulla farmacocinetica di zafirlukast negli adulti e nei soggetti pediatrici, e il profilo di sicurezza di zafirlukast sia in pazienti adulti e pediatrici a dosi pari o superiori rispetto alla dose raccomandata. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di zafirlukast per i pazienti pediatrici con meno di 5 anni di età. L'effetto di Accolate sulla crescita nei bambini non è stata determinata. Usa geriatrica base ad un confronto cross-studio, la clearance di zafirlukast è ridotta nei pazienti di 65 anni di età ed oltre tale che C max e l'AUC sono circa 2 a 3 volte superiori a quelli dei pazienti più giovani (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE e clinici FARMACOLOGIA). Un totale di 8094 pazienti sono stati esposti a zafirlukast in Nord America e studi clinici controllati con placebo a breve termine europei. Di questi, 243 pazienti erano anziani (età 65 anni e più). Nessuna differenza complessiva degli eventi avversi è stata osservata in pazienti anziani, ad eccezione di un aumento della frequenza delle infezioni tra pazienti anziani Zafirlukast trattati rispetto ai pazienti anziani trattati con placebo (7,0 vs. 2,9). Le infezioni non erano gravi, si è verificato soprattutto nel tratto respiratorio inferiore, e non hanno richiesto la sospensione della terapia. Un open-label, non controllato, prova di 4 settimane di 3759 pazienti con asma ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di Accolate 20 mg somministrata due volte al giorno in tre gruppi di età del paziente, gli adolescenti (12-17 anni), adulti (18-65 anni), e anziani (maggiore di 65 anni). Una più alta percentuale di pazienti anziani (N384) ha riportato eventi avversi rispetto agli adulti e adolescenti. Questi pazienti anziani hanno mostrato meno miglioramento nelle misure di efficacia. Nei pazienti anziani, gli eventi avversi che si verificano in più di 1 della popolazione sono stati: cefalea (4.7), diarrea e nausea (1,8), e faringite (1,3). Gli anziani ha riferito la più bassa percentuale di infezioni di tutti e tre i gruppi di età in questo studio. Le reazioni avverse Adulti e bambini di 12 anni di età e anziani Il database di sicurezza per Accolate è composto da più di 4000 volontari sani e pazienti che hanno ricevuto Accolate, di cui 1.723 erano asmatici arruolati negli studi di 13 settimane o più a lungo durata. Un totale di 671 pazienti hanno ricevuto Accolate per 1 anno o più. La maggior parte dei pazienti era di 18 anni di età o più anziani invece, 222 pazienti di età compresa tra i 12 ei 18 anni hanno ricevuto Accolate. Un confronto degli eventi avversi riportati da 1 dei pazienti trattati con Zafirlukast, ea tassi numericamente maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, è indicata per tutti i processi nella tabella sottostante. La frequenza di eventi avversi meno comuni è stata paragonabile tra Accolate e placebo. Raramente, elevazioni di uno o più enzimi epatici si sono verificati in pazienti trattati con Accoleit in studi clinici controllati. Negli studi clinici, la maggior parte di questi sono stati osservati a dosi di quattro volte superiore alla dose raccomandata. I seguenti eventi epatici (che si sono verificati prevalentemente nelle femmine) sono stati segnalati di post-marketing degli eventi avversi dei pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di Accolate (40 mg / die): casi di epatite sintomatica (con o senza iperbilirubinemia) senza altre attribuibile provocare e raramente, iperbilirubinemia senza altri test di funzionalità epatica elevati. Nella maggior parte, ma non tutti i rapporti post-marketing, i sintomi dei pazienti diminuita e gli enzimi epatici restituiti al normale o quasi normale dopo l'arresto Accolate. In rari casi, i pazienti hanno presentato con epatite fulminante o progredito ad insufficienza epatica, il trapianto di fegato e la morte (vedi AVVERTENZE, epatotossicità e PRECAUZIONI, Informazioni per i pazienti). Negli studi clinici, un aumento della proporzione di pazienti Zafirlukast di età superiore ai 55 anni infezioni riportate rispetto ai pazienti trattati con placebo. Un risultato simile non è stata osservata in altre fasce d'età studiati. Queste infezioni erano per lo più lieve o moderata intensità e prevalentemente interessato il tratto respiratorio. Le infezioni si sono verificate in modo uguale in entrambi i sessi, sono stati proporzionale alla dose di milligrammi totali di esposizione zafirlukast, e sono stati associati con la somministrazione concomitante di corticosteroidi per via inalatoria. Il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. In rari casi, i pazienti con asma in Accolate possono presentare eosinofilia sistemica, polmonite eosinofila, o caratteristiche cliniche della vasculite coerente con la sindrome di Churg-Strauss, una condizione che è spesso trattata con la terapia steroidea sistemica. I medici devono essere attenti a eosinofilia, rash vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache, e / o neuropatia presentare nei loro pazienti. Questi eventi hanno di solito, ma non sempre, stata associata con una riduzione e / o sospensione della terapia steroidea. La possibilità che Accoleit può essere associato con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere né esclusa né stabilita (vedi PRECAUZIONI eosinofila condizioni). eventi avversi neuropsichiatrici, tra cui l'insonnia e la depressione, sono stati riportati in associazione con la terapia con Accoleit (vedi PRECAUZIONI, eventi neuropsichiatrici). Reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria, angioedema e eruzioni cutanee, con o senza vesciche, sono stati segnalati anche in associazione con la terapia Accoleit. Inoltre, ci sono state segnalazioni di pazienti che agranulocitosi, sanguinamento, lividi, o edema, artralgia, mialgia, malessere e prurito in associazione con la terapia Accoleit. rari casi di pazienti sottoposti a crescenti livelli di teofillina con o senza segni clinici o sintomi di tossicità da teofillina dopo essere stato segnalato l'aggiunta di Accolate a un regime di teofillina esistente. Il meccanismo dell'interazione tra Accolate e teofillina in questi pazienti non è noto e non è previsto da disponibile nei dati in vitro sul metabolismo ed i risultati di due studi clinici di interazione farmacologica (vedere farmacologia e PRECAUZIONI CLINICA, interazioni farmacologiche). Pazienti pediatrici da 5 a 11 anni di età Accolate è stato valutato per la sicurezza in 788 pazienti pediatrici da 5 a 11 anni di età. Complessivamente, 313 pazienti pediatrici sono stati trattati con Accoleit 10 mg due volte al giorno o superiore per almeno 6 mesi, e 113 di loro sono stati trattati per un anno o più in studi clinici. Il profilo di sicurezza di Accolate 10 mg due volte al giorno, rispetto al placebo nei 4 e 6 settimane studi in doppio cieco è stata generalmente simile a quello osservato negli studi clinici adulti con Accoleit 20 mg due volte al giorno. Nei pazienti pediatrici trattati con Accoleit in studi clinici multi-dosi, i seguenti eventi si sono verificati con una frequenza di 2 e più frequentemente rispetto ai pazienti pediatrici che hanno ricevuto placebo, a prescindere dalla valutazione della causalità: cefalea (4.5 vs 4.2) e dolore addominale (2,8 vs . 2.3). L'esperienza post-marketing in questo gruppo di età è simile a quello osservato negli adulti, tra cui disfunzione epatica, che può portare ad insufficienza epatica. SOVRADOSAGGIO Non si sono verificati decessi a dosi Zafirlukast orali di 2000 mg / kg nei topi (circa 210 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera negli adulti e bambini su una / m 2 basi mg), 2000 mg / kg nei ratti (circa 420 volte la massima dose giornaliera raccomandata per via orale in adulti e bambini su una base mg / m 2), e 500 mg / kg nei cani (circa 350 volte la dose massima raccomandata per via orale giornaliera in adulti e bambini su una base mg / m 2). Il sovradosaggio con Accoleit è stata riportata in quattro pazienti sopravvissuti dosi più alta, pari a 200 mg. I sintomi predominanti riportati in seguito a sovradosaggio Accolate sono stati rash e disturbi allo stomaco. Non ci sono stati effetti tossici acuti negli esseri umani che potrebbero essere costantemente attribuiti alla somministrazione di Accolate. E 'ragionevole adottare le comuni misure di supporto in caso di sovradosaggio ad esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente ed istituire terapia di supporto, se necessario. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Perché il cibo può ridurre la biodisponibilità di zafirlukast, Accolate dovrebbero essere prese almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Adulti e bambini di 12 anni di età e anziani La dose raccomandata di Accolate in adulti e bambini di 12 anni e più anziani è di 20 mg due volte al giorno. Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il vostro medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Per ulteriori informazioni, chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglietto illustrativo. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico.