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Duetact (Pioglitazone / Glimepiride) - Descrizione e Farmacologia Clinica DESCRIZIONE Duetact (pioglitazone cloridrato e glimepiride) compresse contengono due agenti anti-iperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2: pioglitazone cloridrato e glimepiride. L'uso concomitante di pioglitazone e una sulfonilurea, la classe di farmaci che comprende glimepiride, è stato approvato in precedenza sulla base di studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati su una sulfonilurea. Per ulteriori informazioni su efficacia e sicurezza pioglitazone e glimepiride monoterapie può essere trovato nelle informazioni di prescrizione per ogni singolo farmaco. Pioglitazone cloridrato è un agente ipoglicemizzante orale, che agisce principalmente diminuendo la resistenza all'insulina. Pioglitazone è utilizzato nella gestione del diabete di tipo 2. Studi farmacologici indicano che pioglitazone migliora la sensibilità all'insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo e inibisce la gluconeogenesi epatica. Pioglitazone migliora il controllo glicemico, riducendo i livelli circolanti di insulina. . Pioglitazone (inibitori della glucosidasi La molecola contiene un centro di asimmetria, e il composto sintetico è un racemato I due enantiomeri di pioglitazone interconvertono in vivo La formula di struttura è come indicato:.. Cloridrato Pioglitazone è un inodore, polvere cristallina bianca che ha un molecolare formula C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl e un peso molecolare di 392,90. è solubile in N, N - dimethylformamide, scarsamente solubile in etanolo anidro, scarsamente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubili in etere. Glimepiride 1- p -2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carbossiammido) etilfenil sulfonil-3- (trans -4-metilcicloesil) - urea è un glucosio nel sangue orale .. abbassamento farmaco della classe sulfonilurea e viene utilizzato nel trattamento del diabete di tipo 2 la molecola è l'isomero trans rispetto ai sostituenti cicloesile la struttura chimica è illustrata: glimepiride è un bianco cristallino bianco-giallastro, inodore, polvere praticamente inodore, che ha una formula molecolare di C 24 H 34 N 4 O 5 S e un peso molecolare di 490,62. È solubile in dimetilsolfossido, poco solubile in acetone, scarsamente solubile in acetonitrile e metanolo, e praticamente insolubile in acqua. Duetact è disponibile in compresse per somministrazione orale contenente 30 mg di pioglitazone cloridrato (come base) con 2 mg glimepiride (30 mg / 2 mg) o 30 mg di pioglitazone cloridrato (come base) con 4 mg glimepiride (30 mg / 4 mg ) formulato con i seguenti eccipienti: Croscarmellosa sodica NF, lattosio monoidrato NF, magnesio stearato NF, NF idrossipropilcellulosa, polisorbato 80 NF, e NF cellulosa microcristallina. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Duetact associa due agenti anti-iperglicemici con differenti meccanismi d'azione per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: cloridrato pioglitazone, un componente della classe dei tiazolidinedioni e glimepiride, un membro della classe sulfonilurea. I tiazolidinedioni sono agenti insulino-sensibilizzanti che agiscono in primo luogo migliorando l'utilizzazione del glucosio periferico, mentre sulfoniluree sono secretogogues insulina che agiscono principalmente stimolando il rilascio di insulina dal funzionamento delle cellule beta del pancreas. Pioglitazone dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo di azione. Pioglitazone riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento di smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuita produzione di glucosio epatico. Pioglitazone è un agonista potente e altamente selettivo per la proliferazione dei perossisomi-activated receptor-gamma (recettori nucleari PPAR modula la trascrizione di una serie di insulina reattivo geni coinvolti nel controllo del metabolismo glucidico e lipidico. In modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l'iperglicemia , iperinsulinemia, e ipertrigliceridemia caratteristici degli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. i cambiamenti metabolici prodotti dalla risultato pioglitazone in maggiore reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza. dal momento che il pioglitazone potenzia gli effetti della circolazione insulina (diminuendo la resistenza all'insulina), che non si abbassa la glicemia in modelli animali che la mancanza di insulina endogena. il meccanismo d'azione primario di glimepiride nel ridurre la glicemia sembra essere dipendente dalla stimolando il rilascio di insulina dal funzionamento delle cellule beta del pancreas. in inoltre, gli effetti extrapancreatici può anche svolgere un ruolo nell'attività delle sulfaniluree, come glimepiride. Questo è supportato da entrambi gli studi preclinici e clinici dimostrano che la somministrazione di glimepiride può portare ad un aumento della sensibilità dei tessuti periferici all'insulina. Questi risultati sono coerenti con i risultati di un lungo periodo, randomizzato, controllato con placebo, in cui la terapia con glimepiride migliorato di insulina post-prandiale / risposte C-peptide e il controllo glicemico complessivo senza produrre incrementi clinicamente significativi a digiuno di insulina / livelli di C-peptide. Tuttavia, come con altre sulfaniluree, il meccanismo con cui glimepiride abbassa il glucosio nel sangue durante la somministrazione a lungo termine non è stata chiaramente stabilita. La farmacocinetica e metabolismo del farmaco assorbimento e studi di biodisponibilità bioequivalenza sono stati condotti a seguito di una singola dose del Duetact 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg e la somministrazione concomitante di ACTOS (30 mg) e glimepiride (2 mg o 4 mg) sotto il digiuno condizioni in soggetti sani. Sulla base l'area sotto la curva (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) di entrambi pioglitazone e glimepiride, Duetact 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg erano bioequivalente a Actos 30 mg somministrati in concomitanza con glimepiride (2 mg o 4 mg, rispettivamente) (Tabella 1). Tabella 1. Media (SD) parametri farmacocinetici per Duetact cibo non ha modificato i livelli di esposizione sistemica di glimepiride o pioglitazone dopo la somministrazione di Duetact. La presenza di cibo non ha alterato in modo significativo il tempo al picco di concentrazione sierica glimepiride o pioglitazone o l'esposizione di picco (Cmax) di pioglitazone. Tuttavia, per glimepiride, c'è stato un aumento di 22 C max quando Duetact è stato somministrato con il cibo. In seguito a somministrazione orale, a digiuno, pioglitazone è prima misurabile nel siero entro 30 minuti, con picchi di concentrazione osservati entro 2 ore. Dopo somministrazione orale, la glimepiride è completamente (100) assorbito dal tratto GI. Studi con singole dosi orali in soggetti normali e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno dimostrato un significativo assorbimento di glimepiride entro 1 ora dalla somministrazione e C max a 2 o 3 ore. Distribuzione Il volume medio apparente di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione in dose singola è 0,63 98) all'albumina sierica. Dopo endovenosa (IV) di dosaggio nei soggetti normali, Vd / F era 8.8 L (113 ml / kg), e la clearance corporea totale (CL) è stato 47,8 ml / min. legame con le proteine ​​è superiore a 99,5. Metabolismo Pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e l'ossidazione dei metaboliti anche in parte convertiti in glicuronidi o coniugati solfati. Metaboliti M-II e M-IV (derivati ​​idrossi di pioglitazone) e M-III (cheto derivato di pioglitazone) sono farmacologicamente attivo in modelli animali di diabete di tipo 2. In aggiunta a pioglitazone, M-III e M-IV sono le principali specie di droga trovati nel siero umano seguenti somministrazioni multiple. Allo stato stazionario, sia in volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30 e il 50 delle concentrazioni totali di picco siero e da 20 a 25 del totale AUC. Dati in vitro dimostrano che più isoforme CYP sono coinvolti nel metabolismo di pioglitazone. Le isoforme del citocromo P450 coinvolti sono CYP2C8 e, in misura minore, del CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatica. Studi in vivo di pioglitazone in associazione con inibitori del P450 e substrati sono state eseguite (vedi precauzioni, interazioni farmacologiche, Pioglitazone cloridrato). Urinarie rapporti 6-idrossicortisolo / cortisolo misurati nei pazienti trattati con pioglitazone hanno dimostrato che pioglitazone non è un forte induttore del CYP3A4 enzima. La glimepiride è completamente metabolizzato dal biotrasformazione ossidativa dopo il verificarsi di un IV o dose orale. I metaboliti principali sono il derivato cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). CYP2C9 ha dimostrato di essere coinvolto nella biotrasformazione di glimepiride a M1. M1 è ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più enzimi citosolici. M1, ma non M2, possiede circa 1/3 dell'attività farmacologica rispetto al suo genitore in un modello animale tuttavia, se l'effetto ipoglicemizzante di M1 è clinicamente significativa non è chiaro. L'escrezione e Eliminazione Dopo la somministrazione per via orale, di circa 15 a 30 della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale è escreto nella bile sia invariato o come metaboliti ed eliminato con le feci. La media emivita sierica di pioglitazone e pioglitazone totale varia da 3 a 7 ore e 16 a 24 ore, rispettivamente. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL / f, calcolata per essere da 5 a 7 l / h. Quando 14 C-glimepiride è stato somministrato per via orale, circa il 60 della radioattività totale è stato recuperato nelle urine in 7 giorni e M1 (predominante) e M2 rappresentavano il 80-90 di quella recuperata nelle urine. Circa il 40 della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e M1 e M2 (prevalente) rappresentavano circa il 70 di quel recuperato nelle feci. Nessun farmaco originario è stato recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione IV nei pazienti, è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1. Popolazioni speciali Insufficienza renale L'eliminazione emivita sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariato nei pazienti con (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) da moderata a grave (clearance della creatinina 30 ml / min) insufficienza renale rispetto ai soggetti normali. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con disfunzione renale. Una singola dose, aperto dello studio è stato condotto in 15 pazienti con insufficienza renale. Glimepiride (3 mg) è stato somministrato a 3 gruppi di pazienti con diversi livelli di clearance media della creatinina (CLcr) (I gruppo, CLcr 77,7 mL / min, n 5), (II gruppo, CLcr 27,7 mL / min, n 3), e (III gruppo, CLcr 9.4 mL / min, n 7). La glimepiride è risultato essere ben tollerato in tutti i 3 gruppi. I risultati hanno mostrato che i livelli sierici di glimepiride è diminuito in funzione renale ridotta. Tuttavia, i livelli sierici di M1 e M2 (media valori di AUC) sono aumentati 2,3 e 8,6 volte dal gruppo I a III Gruppo. L'apparente emivita terminale (T 1/2) per glimepiride non cambiò, mentre l'emivita di M1 e M2 sono aumentate funzione renale ridotta. L'escrezione urinaria media di M1 M2 più come percentuale della dose, tuttavia, è diminuito (44.4, 21.9 e 9.3 per gruppi da I a III). Uno studio di titolazione a dose multipla è stato anche condotto in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e con insufficienza renale con dosi comprese tra 1-8 mg al giorno per 3 mesi. I risultati sono stati in linea con quelli osservati dopo singole dosi. Tutti i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 22 ml / min hanno un adeguato controllo dei loro livelli di glucosio con un regime di dosaggio di solo 1 mg al giorno. I risultati di questo studio suggeriscono che una dose iniziale di 1 mg di glimepiride può essere somministrato a pazienti con diabete di tipo 2 e malattie renali, e la dose può essere aumentata in base a digiuno i livelli di glucosio nel sangue (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, popolazioni di pazienti speciali). Insufficienza epatica Rispetto ai controlli normali, i soggetti con insufficienza epatica (Child-Pugh di grado B / C) hanno un approssimativo 45 riduzione del pioglitazone e pioglitazone totale concentrazioni medie di picco ma nessun cambiamento nei valori medi di AUC. non deve essere iniziata una terapia con Duetact se il paziente manifesta evidenza clinica di malattia epatica attiva o livelli di transaminasi sieriche (ALT) supera di 2,5 volte il limite superiore della norma (vedi PRECAUZIONI, Generale: cloridrato Pioglitazone effetti epatici.). Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza epatica. Anziani Nei soggetti anziani sani, le concentrazioni sieriche di picco di pioglitazone e pioglitazone totale non sono significativamente diversi, ma i valori di AUC sono leggermente superiori e il terminale valori emivita leggermente più lungo rispetto a soggetti più giovani. Questi cambiamenti non erano di una grandezza che sarebbe considerato clinicamente rilevante. Confronto di farmacocinetica glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 la clearance media adattata al peso per i pazienti più anziani era di circa 11 superiore a quello per i pazienti più giovani. Pediatrics Nessuno studio di farmacocinetica di Duetact sono stati eseguiti in pazienti pediatrici. Il genere come monoterapia e in combinazione con sulfonilurea, metformina, o insulina, pioglitazone migliorato il controllo glicemico in entrambi i maschi e femmine. La media C max e valori di AUC sono stati aumentati da 20 a 60 nelle femmine. In studi clinici controllati, l'emoglobina A1C (HbA1c) diminuisce rispetto al basale erano generalmente maggiore per le femmine che per i maschi (media significa differenza di A1C 0.5). Dal momento che la terapia deve essere individualizzata per ogni paziente per raggiungere il controllo glicemico, un aggiustamento della dose è raccomandata sulla base di solo sesso. Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica di glimepiride quando la regolazione delle differenze nel peso corporeo. dati Razza farmacocinetiche tra i diversi gruppi etnici non sono disponibili. Non ci sono studi di farmacocinetica per valutare gli effetti della gara sono stati eseguiti, ma in studi controllati con placebo di glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (n 536), neri (n 63), e gli ispanici (n 63). Altre popolazioni non vi erano differenze importanti nel metabolismo glimepiride in soggetti individuati come fenotipicamente diversi farmaci-metabolizzatori per il loro metabolismo di sparteina. La farmacocinetica di glimepiride in pazienti obesi erano simili a quelli del gruppo di peso normale, ad eccezione di una diminuzione del Cmax e di AUC. Tuttavia, poiché i valori né C max né AUC sono stati normalizzati per la superficie corporea, i valori più bassi di C max e AUC per i pazienti obesi sono stati probabilmente il risultato del loro peso in eccesso e non a causa di una differenza nella cinetica di glimepiride. Interazioni tra farmaci La co-somministrazione di pioglitazone (45 mg) e una sulfonilurea (5 mg glipizide) somministrato per via orale una volta al giorno per 7 giorni, non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di glipizide. Glimepiride e glipizide hanno vie metaboliche simili e sono mediate da CYP2C9, pertanto, l'interazione farmaco-farmaco tra il pioglitazone e glimepiride è ritenuto improbabile. Specifici studi di interazione farmacocinetica con Duetact Non sono stati effettuati, anche se tali studi sono stati condotti con i singoli componenti pioglitazone e glimepiride. I seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con la co-somministrazione di pioglitazone 45 mg una volta al giorno. I risultati sono elencati di seguito: contraccettivi orali. La co-somministrazione di pioglitazone (45 mg una volta al giorno) e un contraccettivo orale (1 mg noretindrone più 0,035 mg etinilestradiolo una volta al giorno) per 21 giorni, ha provocato 11 e 11-14 diminuzione etinilestradiolo AUC (0-24h) e C max rispettivamente. Non ci sono stati cambiamenti significativi nella noretindrone AUC (0-24h) e C max. In considerazione della variabilità della farmacocinetica di etinilestradiolo, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Midazolam. La somministrazione di pioglitazone per 15 giorni, seguiti da una singola dose 7,5 mg di sciroppo midazolam ha comportato una riduzione del 26 in midazolam Cmax e dell'AUC. ER nifedipina. La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con 30mg nifedipina ER somministrati per via orale una volta al giorno per 4 giorni a volontari maschi e femmine ha portato in un rapporto dei minimi valori Mean Square (90 CI) per la nifedipina invariato di 0,83 (0,73-0,95) per C max e 0,88 (0,80-0,96) per l'AUC. In considerazione della variabilità farmacocinetica di nifedipina, il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. Ketoconazolo. La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con 200 mg di ketoconazolo somministrato due volte al giorno ha determinato un rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori per pioglitazone immodificato di 1.14 (1,06-1,23) per C max. 1.34 (1,26-1,41) per l'AUC e 1,87 (1,71-2,04) per C min. Atorvastatina calcio. La co-somministrazione di pioglitazone per 7 giorni con atorvastatina calcio (Lipitor mg una volta al giorno ha determinato un rapporto di almeno Mean Square (90 CI) valori per pioglitazone immodificato di 0,69 (0,57 -. 0,85) per C max 0,76 (0,65-0,88) per AUC e 0,96 (0,87-1,05). per C min per atorvastatina invariato, il rapporto di almeno Mean square valori (90 CI) erano 0,77 (0,66-0,90) per C max 0,86 (,78-,94). per l'AUC e 0,92 (0,82 - 1.02) per C min citocromo P450 Vedere precauzioni, interazioni farmacologiche, pioglitazone cloridrato gemfibrozil la somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg per via orale due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, con pioglitazone (30 mg per via orale) in 10 volontari sani pre-... trattati per 2 giorni prima con gemfibrozil (per via orale 600 mg due volte al giorno) ha determinato l'esposizione pioglitazone (AUC 0-24) essendo 226 dell'esposizione pioglitazone in assenza di gemfibrozil (vedi precauzioni, interazioni farmacologiche, pioglitazone cloridrato). 1 rifampicina. concomitante somministrazione di rifampicina (per via orale di 600 mg una volta al giorno), un induttore del CYP2C8 con pioglitazone (per via orale 30 mg) in 10 volontari sani, pre-trattati per 5 giorni prima con rifampicina (per via orale di 600 mg una volta al giorno) ha determinato una diminuzione della AUC di pioglitazone da 54 (vedi precauzioni, interazioni farmacologiche, Pioglitazone cloridrato). 2 In altri studi di interazione farmaco-farmaco, pioglitazone ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di fexofenadina, metformina, digossina, warfarin, ranitidina, o teofillina. L'azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree può essere potenziato da alcuni farmaci, compresi i farmaci anti-infiammatori non steroidei e altri farmaci che sono altamente legato alle proteine, come ad esempio i salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, cumarine, probenecid, inibitori delle monoamino ossidasi, e beta-adrenergici agenti bloccanti. A causa della potenziale interazione farmacologica tra questi farmaci e glimepiride, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia quando questi farmaci sono somministrati. Al contrario, quando questi farmaci vengono ritirati, il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita del controllo glicemico. Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita di controllo. Questi farmaci comprendono gli tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, e isoniazide. A causa della potenziale interazione farmacologica tra questi farmaci e glimepiride, il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita del controllo glicemico quando questi farmaci sono somministrati. Al contrario, quando questi farmaci vengono ritirati, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia. Aspirina. La somministrazione di aspirina (1 g tre volte al giorno) e glimepiride ha portato ad una diminuzione del 34 glimepiride AUC media e, di conseguenza, un aumento 34 in media CL / f. La C max media ha avuto una diminuzione di glucosio e le concentrazioni sieriche 4. Blood-C-peptide sono rimaste inalterate e sono stati riportati sintomi di ipoglicemia. dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata di aspirina e altri salicilati. Cimetidina / ranitidina. La co-somministrazione di una cimetidina (800 mg una volta al giorno) o ranitidina (150 mg due volte al giorno) con una singola dose orale di 4 mg di glimepiride non ha alterato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione di glimepiride, e non sono state osservate differenze nella sintomatologia ipoglicemica. dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata di antagonisti dei recettori H2. Propranololo. La somministrazione concomitante di propranololo (40 mg tre volte al giorno) e glimepiride significativamente aumentato C max. AUC e T 1/2 di glimepiride da 23, 22, e 15, rispettivamente, e si diminuiscono CL / f da 18. Il recupero di M1 e M2 da urina, tuttavia, non è cambiata. Le risposte farmacodinamiche a glimepiride erano quasi identici nei soggetti normali trattati con propranololo e placebo. dati raccolti da studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non ha mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata dei beta-bloccanti. Tuttavia, se si utilizzano i beta-bloccanti, si deve prestare attenzione e pazienti devono essere avvertiti circa il potenziale per ipoglicemia. Warfarin. La somministrazione concomitante di glimepiride (4 mg una volta al giorno) non ha alterato le caratteristiche farmacocinetiche di R e S-enantiomeri warfarin in seguito alla somministrazione di una singola dose (25 mg) di warfarin racemico ai soggetti sani. Non sono state osservate variazioni di proteine ​​plasmatiche warfarin vincolante. trattamento Glimepiride ha portato a un lieve, ma statisticamente significativa, diminuzione della risposta farmacodinamica di warfarin. Le riduzioni di area media sotto la curva tempo di protrombina (PT) e valori massimi PT durante il trattamento con glimepiride erano molto piccole (3,3 e 9,9, rispettivamente) e è improbabile che siano clinicamente importante. Ramipril. Le risposte di glicemia, insulina, C-peptide, e glucagone nel plasma a 2 mg di glimepiride è stata influenzata dalla co-somministrazione di ramipril (ACE inibitore) 5 mg una volta al giorno nei soggetti normali. Non sono stati segnalati sintomi di ipoglicemia. dati raccolti da studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non ha mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata degli ACE-inibitori. Miconazolo. Una potenziale interazione tra miconazolo orale e ipoglicemizzanti orali che portano a ipoglicemia grave è stato riportato. Se questa interazione si verifica anche con le preparazioni per via endovenosa, topica, o vaginali di miconazolo non è noto. Vi è un potenziale interazione di glimepiride con inibitori (ad esempio fluconazolo) e induttori (ad esempio rifampicina) del citocromo P450 2C9. Anche se non esistono studi specifici di interazione sono stati effettuati con glimepiride, i dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante incontrollata di calcio-antagonisti, gli estrogeni, i fibrati, FANS, inibitori della HMG CoA reduttasi, sulfamidici, o ormone tiroideo. Farmacodinamica e gli effetti clinici Gli studi clinici dimostrano che pioglitazone migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti insulino-resistenti. Pioglitazone aumenta la capacità di risposta cellulare all'insulina, aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente, migliora la sensibilità epatica all'insulina, e migliora disfunzionale omeostasi del glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'insulino-resistenza è diminuita prodotto da risultati pioglitazone in concentrazioni di glucosio plasmatico più bassi, più bassi livelli plasmatici di insulina, e valori A1C inferiore. Sulla base dei risultati di uno studio di estensione in aperto, gli effetti ipoglicemizzanti di pioglitazone sembrano persistere per almeno un anno. In studi clinici controllati, pioglitazone in combinazione con una sulfonilurea ha avuto un effetto additivo sul controllo glicemico. I pazienti con dislipidemie sono stati inclusi in monoterapia studi clinici controllati con placebo con pioglitazone. In generale, i pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto diminuzioni medie di trigliceridi, incrementi medi di colesterolo HDL, e non consistenti cambiamenti medi di colesterolo LDL e colesterolo totale rispetto al gruppo placebo. Un modello simile di risultati è stato osservato in 16 settimane e 24 settimane studi terapia combinata di pioglitazone con una sulfonilurea. Un lieve effetto ipoglicemizzante prima apparizione dopo dosi singole orali partire da 0,5-0,6 mg in soggetti sani. Il tempo necessario per raggiungere il massimo effetto (cioè minimo glicemia T min) era di circa 2 o 3 ore. Nei pazienti con diabete di tipo 2, sia a digiuno che i livelli di glucosio postprandiale 2 ore erano significativamente più bassi con glimepiride (1, 2, 4, e 8 mg una volta al giorno) rispetto al placebo dopo 14 giorni di somministrazione orale. L'effetto ipoglicemizzante in tutti i gruppi di trattamento attivo è stato mantenuto nel corso di 24 ore. Negli studi di dose-ranging grandi, glicemia e A1C sono stati trovati a rispondere in modo dose-dipendente nel range da 1 a 4 mg / giorno di glimepiride. Alcuni pazienti, in particolare quelli con livelli più elevati di glucosio a digiuno (FPG), possono beneficiare di dosi di glimepiride fino a 8 mg una volta al giorno. Nessuna differenza nella risposta è stato trovato quando glimepiride è stata somministrata una o due volte al giorno. In due 14 settimane, gli studi controllati con placebo in 720 soggetti, la riduzione media netta A1C per i pazienti trattati con 8 mg di glimepiride una volta al giorno era 2.0 in unità assolute rispetto ai pazienti trattati con placebo. In una prospettiva a lungo termine, randomizzato, controllato con placebo di pazienti con diabete di tipo 2 che non risponde al trattamento alimentare, terapia glimepiride miglioramento di insulina post-prandiale / risposte C-peptide, e 75 dei pazienti ha raggiunto e mantenuto il controllo della glicemia e A1C. I risultati di efficacia non sono state colpite da età, sesso, peso, o razza. Negli studi di estensione a lungo termine con i pazienti precedentemente trattati, alcun deterioramento significativo della glicemia plasmatica media a digiuno (FPG) o livelli di A1C è stata osservata dopo 2 1/2 anni di terapia glimepiride. La terapia Glimepiride è efficace nel controllare la glicemia senza cambiamenti deleteri nei profili delle lipoproteine ​​plasmatiche di pazienti trattati per il diabete di tipo 2. Gli studi clinici Non sono stati studi di efficacia clinica condotti con Duetact. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza dei componenti separati sono stati precedentemente stabilito. La co-somministrazione di pioglitazone e una sulfonilurea, tra cui glimepiride, è stata valutata per efficacia e la sicurezza in due studi clinici. Questi studi clinici stabilito un vantaggio di pioglitazone nel controllo glicemico dei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati durante la terapia con sulfonilurea. Bioequivalenza di Duetact con pioglitazone e glimepiride compresse co-somministrati è stata dimostrata al 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg punti di forza di dosaggio (vedere farmacologia clinica Farmacocinetica and Drug Metabolism, assorbimento e la biodisponibilità). Studi clinici di pioglitazone terapia aggiuntiva nei pazienti non adeguatamente controllati con una sulfonilurea due studi clinici controllati di trattamento randomizzati in pazienti con diabete di tipo 2 sono stati condotti per valutare la sicurezza e l'efficacia di pioglitazone più una sulfonilurea. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti trattati con una sulfonilurea, da solo o in combinazione con un altro agente ipoglicemizzante, che aveva inadeguato controllo glicemico. Escludendo l'agente sulfonilurea, tutti gli altri agenti anti-iperglicemici sono stati sospesi prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg di pioglitazone una volta al giorno in aggiunta al loro regime sulfonilurea corrente per 24 settimane. Nel primo studio, l'aggiunta di pioglitazone 15 mg o 30 mg una volta al giorno al trattamento con una sulfonilurea dopo 16 settimane ha ridotto significativamente il A1C medio da 0,88 e 1,28 e la media FPG rispettivamente 39,4 mg / dL e 57.9mg / dL,. Sulla base di queste riduzioni di A1C e glicemia a digiuno (Tabella 2), l'aggiunta di pioglitazone alla sulfonilurea ha determinato miglioramenti significativi nel controllo glicemico, indipendentemente dal dosaggio sulfonilurea. Tabella 2. Parametri glicemico a 16 settimane e 24 settimane Pioglitazone SulfonylureaStudies Pioglitazone 15 mg sulfonilurea